Pero especial relevancia cobró, por su dramatismo y las consecuencias derivadas a corto plazo, el tremendo incendio de Medina del Campo, obra de las tropas imperiales, comandadas por Rodrigo Ronquillo y Antonio Fonseca, empeñadas en conseguir que la población les entregase su artillería.
Ocurrió el 21 de agosto de 1520. El resultado, además de contrario al fin pretendido, fue terrorífico: el convento de San Francisco, las calles céntricas, las casas particulares, los monumentos, las mercancías de los comerciantes… todo lo más representativo e importante de la ciudad, para indignación de los presentes, se lo tragaron las llamas. Entre 300.000 y 400.000 ducados se cifra en la actualidad el valor de lo devastado.
La furia de los viandantes no se hizo esperar. Tampoco la de las ciudades ya amotinadas y, lo que resultaba peor para los intereses del emperador, la de aquellas que aún permanecían en situación dubitativa. Medina se sumó de inmediato a la revuelta y, acto seguido, Valladolid tomó cartas en el asunto radicalizando aún más las pretensiones revolucionarias.